ŞİZOFRENİ

Aile Çalışmaları

Öyle görülüyor ki ister geniş çaplı isterse dar anlamda tanımlansın şizofreni ailevi bir hastalıktır. Üstelik şizoaffektif bozukluk, paranoid kişilik bozukluğu, atipik psikoz ve şizotipal kişilik bozukluğu da aynı zamanda şizofreni olan probandların akrabalarında vardır. Bu da bize fenotipik spektrumun muhtemel sınırlarını göstermektedir (Kendler ve ark.1985). Daha fazla yapılan ek araştırmalar da bu sınırı aslında diğer klinik koşullara (kalitatif fenotipler), klinik ve subklinik işaretlere (kantitatif fenotipler) kadar genişletti. Öyle görülüyor ki bipolar bozukluk bile en azından bazı ailelerde de olsa şizofreni probandların akrabalarında artabilmektedir. Muhtemelen bunlar, şizofreni spektrumunda olan kişilerdir veya psikotik belirtili duygudurum bozukluğu olanlar için bu ilişki geçerlidir.

İkiz Çalışmaları

Eğer genetik faktörlerin katkısı şizofreni patogenezinde önemli ise, şizofrenili probandların monozigot ve dizigot ikizlerinde bu hastalığın riski bakımından farklılık göstermesi zorunludur. Aslında bu yaklaşık olarak 60 yıl önce Luxenberg tarafından yürütülen ilk çalışmalarından beri tutarlı bir şekilde gözlenmiştir. 1986’ya kadar 817 monozigot ikiz çiftleri ve 1016 aynı cinsiyet dizigot ikiz çiftleri çalışılmış; ağırlıklı ortalama uyumu sırasıyla %59,2 ve%15,2 bulunmuştur.Bu hastalığın aktarımı %88’dir. Ancak probandların uyum tahminleri çeşitlidir. Muhtemelen bunlar diagnostik ölçütlere, olgu örneklerine, zigot değerlendirmelerindeki farklılıkları yansıtmıştır.

Etkilenen probandların monozigot çift yumurta ikizlerindeki şizofreni riski, dizigot çift yumurta ikizlerinin en az üç katı, genel popülasyonun 40-60 katıdır. Ancak şu da dikkate değer bir gerçek ki genetik benzerliğe rağmen monozigot ikizlerin eş hastalanma oranı %50 kadardır. Monokoryonik monozigot ikizlerin, dikoryonik monozigot ikizlere göre bu hastalığa yakalanma riski daha yüksektir; çünkü monokoryonikler sadece aynı genleri değil, benzer bir intrauterin ortamı da paylaşırlar.

Etkilenen probandların çoğu şizofrenik olmayan ikizler her ne kadar çeşitli psikiyatrik bozukluklar (”nevrotik” ve kişiklik bozuklukları ve ”şizoid” durumlar) gösterse de bunların birçoğu (yaklaşık %43; Fischer 1971) hiçbir psikiyatrik bozukluk göstermezler. Üstelik şizofrenik olmayan monozigot ikizlerin kardeşleri, bu hastalıktan etkilenen kardeşler kadar yüksek bir şizofreni riski taşıyabilir. Onlar normal görünmelerine rağmen şizofreni genotipini taşırlar. Bu bulgular şizofrenideki monozigot ikiz uyumsuzluğunun tek açıklamasının, kopya fenotip olmadığını ileri sürmektedir.

Kopya fenotiplere karşı başka bir iddia da uyumlu ve uyumsuz monozigot ikizlerin doğumdaki sırası, doğum ağırlığı ve durumuna göre aile riski açısından da farklılık göstermediğidir (Onstad ve ark. 1992). Ayrıca bu bulgular, hem şizofrenik genotip ile uyumlu fenotiplerin  olduğunu hemde hastalığın patogenezinde genlerde çevresel faktörlerin (epigenetik) arasında ek bir ilişki olduğunu gösterir.

Evlatlık Çalışmaları

Evlatlık Çalışmaları

Heston’un (1966) evlat edinilmiş bireylerle yaptığı çalışmada, şizofrenik annelerin doğumda ayrılan çocukları ile kontrol annelerinin evlatlık verilmiş çocukları kıyaslandığında; şizofrenik annelerin doğumda ayrılan çocuklarının şizofreni riskinin daha yüksek olduğu bulunmuştur. Bu bulgu, Vender (1974) tarafından DSM III (Amercan Psychiatric Association) ölçütleriyle kör analize dayanan Danimarka örnekleminde yinelenmiş, Tienari (2000) tarafından modern tekniklerle yapılan  Finlandiya örnekleminde detaylı çalışma verileri ile bu bulgular tekrarlanmıştır.

Şu ana kadar yapılan tek karşılıklı büyütme (crssfoster) araştırmasında, öz anne babaları psikiyatrik hastalık taşımayan evlatlık çocukların evlatlık alan anne babalarının şizofreni olup olmamasından bağımsız olarak eşit oranlarda ciddi psikiyatrik hastalığa sahip oldukları; bu her grupta bulunan evlatlık çocukların ise öz anne babaları şizofreni veya bununla ilişkili bir hastalığı olan çocuklara oranla önemli ölçüde daha az oranlarda hastalık taşıdıklarını göstermiştir (Wender ve ark. 1974).

Evlatlık aile metodu Danimarka’da Katy ve arkadaşları tarafından yürütülen bir dizi çalışmada kullanılmıştır. Bu bulgulara göre şizofreni ve bununla ilgili rahatsızlıklar, 34 şizofrenik evlatlığın (150’de 13 ve 156’da 3, P<0,01) biyolojik akrabalarında daha yaygın bulunmuştur. Oysa bu her iki bozukluğun oranı evlatlık ve evlatlığın akrabaları gruplarında farklılık göstermemektedir. Danimarka’daki evlat edinme çalışmaları DSM III ölçütleriyle yeniden analiz edilmiş ve o zamandan beri de 41 indeksin 2. kohurtu ve kontrol evlatlıkları ile yinelenmiştir (Kety 1988). Şizofrenik evlatlıkların biyolojik akrabalarında, sadece şizofreniye değil aynı zamanda DSM-III tanıları olan şizotipal ve paranoid kişilik bozukluğuna da yüksek oranlarda rastlanmıştır (Kendler ve Gruenberg 1984). Genel olarak şizofrenik evlatlıkların biyolojik akrabalarında, şizofreni ve spektrum bozuklukları bakımından 10 kat daha fazla bir risk artışı görülmüştür (Kety ve ark. 1994). Son olarak ayrı ayrı yetiştirilen monozigot ikizleri konusundaki iki araştırma, şizofreni için yüksek uyum oranı göstermiştir. Bu bulgu da bozukluğun etyolojisinde genetik bir parçanın olduğunun kanıtıdır (Gottesman ve shields 1982).

Yüksek Risk Çalışmaları

Şizofrenik ailelerin çocuklarını kontrol deneklerinden ayıran başlangıç özellikleri, hem de o çocuklardan hangisinin ileride şizofreni olacağını öngören hastalık öncesi özellikleri incelenmiştir. 1 yaşına kadar yüksek riskli bebekler, kontrol grubundaki bebeklere göre kaygılı bağlanma davranışı ve sensorimotor kayıpları göstermeye daha meyilli olmuşlardır. 2 yaşına kadar olanların daha pasif ve oyunlarda daha az dikkatli oldukları görülmüştür. Sonrasında bu çocuklar daha az sosyal beceri göstermişlerdir. Bu bulgular şizofrenideki nörointegratif eksikliğin bir delili olarak kabul edilmiştir (Fish ve ark. 1992). Buna seçenek olarak bu bulgular, şizofrenik  annelerin başın sık sık gelen obstetrik komplikasyonların (düşük doğum ağırlığı gibi) kaynaklanan gelişimsel gecikmeleri de yansıtabilir. aslında 6 yaşındaki psikopatoloji (özellikle erkekler arasında) düşük sosyoekonomik durum, düşük appgar skoru ve neonatal nörolojik anormalikle ilişkilidir (McNeil ve Kaij 1987).

Geçiş Paterni Özellikleri

Resesif tek gen modeli, iki şizofrenik ebeveynin çocuklarında şizofreni görülmesi durumunun, monozigot ikizlerde görülme durumuyla kıyaslanabileceğini öngörür ki, aslında gözlenen  durum da budur. Benzer şekilde hastalıklı bireyin çoğalmasındaki azalmaya rağmen resesif model, populasyonundaki anormal genin devamına izin verebilir. Bozukluğun resesif geçişli olmasına karşın şizofrenili ailelerin çoğundaki akraba evliliğinin oranı normaldir.

Cinsiyete bağlı modeli göstermeyi amaçlayan Delici ve Crown (1989), hastalığın klinik prezentasyonunda cinsiyet farklılıklarının temelinde X kromozonunda bir şizofreni yatkınlık geni bulunduğunu ileri sürerler. Kadınlarda geç başlangıçlı ve daha benign seyirli olması belki de mutant ailelerle taşınan X kromozonunun rastgele inaktivasyonunun gösterilmesine bağlanabilir.

DUYGUDURUM BOZUKLUKLARI

Major duygudurum bozuklukları olan bipolar bozukluk (manik depresif bozukluk) ve major depresyonun (unipolar depresyon), bipolar bozukluk tanı ölçütlerinin oluşturduğu 35 yıldır Amerika ve Avrupa’da yapılan çeşitli  çalışmalarda yüksek oranda ailesel geçişli olduğu gösterilmiştir. Bipolar probandların birinci derece akrabalarında bipolar bozukluk artmasında major depresyon riski artmaktadır (Weissman ve ark. 1984). Bu çalışmalarda, akrabalar arasındaki sosyopatlık  ve alkolizm oranlarındaki artış, bulgularla uyumsuzluk göstermiştir. Şizoaffektif bozukluğu (özellikle manik işlevlerle giden) olan kişilerin akrabaları arasında bipolar bozukluk oranı yüksek görülmektedir.

İkiz çalışmaları, major duygudurum bozuklukların geçişindeki genetik faktörlerin önemini desteklemektedir. Major depresyon ve bipolar bozukluk arasındaki ayrım net olmadığından, ilk ikiz çalışmalarından toplanan verilerle dizigotik ikiz için oran %14, monozigot ikizler için %65  olarak bulunmuştur 8Nurnberger and Gershon 1982). Bipolar bozuklukiçin monozigot oranı major depresyondan daha yüksektir; ancak çalışmadaki örneklem boyutları çok küçüktü. Tanı ölçütlerine daha sıkıca uyulan ve bipolar bozukluk genetik geçişinin yüksek görüldüğü bir başka çalışmada; çalışmaya katılan 110 çiftin dizigot olanlarında konkordans %17, monozigot olanlarda ise %58 bulunmuştur (geniş duyarlı kalıtsallık ise %82’dir) (Bertelsen ve ark.1977). 21000’den daha fazla bireyin katılımıyla başlayan major depresyonlu 5 ikiz çalışmasının metaanalizinin  de gösterdiği gibi, hastalığa yakalanmanın  genetik katkısı %37’dir. Bu değişikliğin geri kalanı ise bireye özgü çevresel etkilerle açıklanabilir. Oysa ortak ailevi çevresel etkilere gönderme yapabilecek pek bir şey yoktur (Sullivan ve ark. 2000). Major depresyonu konu alan iki ikiz çalışmasında da major depresyon  aktarımı, özellikle geniş bir hastalık tanımı kullanıldığında, kadınlarda erkeklere göre daha yüksek bulunmuştur (Bierut ve ark. 1998; Kendler ve ark.2001). Fakat daha fazla metaanalizde bu durum gözlenmemiştir.

Major duygudurum bozukluğunun birkaç evlat edinme çalışması örneklerindeki farklılıklar şaşırtıcıdır. Bu yüzden birbiriyle çelişen birkaç tane sonuç elde edilmiştir. Evlat edinilip verilen çocuklar konusundaki tek araştırmanın  bulgularına göre, major depresyon ve bipolar bozukluğu olan annelerin çocuklarında, diğer psikiyatrik durumları olan annelerin evlat edinilip verilen çocuklarına göre daha büyük bir major duygudurum bozukluğu oranı olduğu tesbit edilmiştir, kontrol grubunun  biyolojik anne ve babalarıyla, evlat edinilmiş anne ve babaları karşılaştırılmışlar, proband evlat edinilmiş bipolarların biyolojik anne ve babalarında afektif hastalık için anlamlı derecede artmış bir risk bulmuşlardır. Wender ve arkadaşları (1986) karışık duygudurum bozukluğu (bipolar, unipolar, nörotik depresyon, afektif tepki) tanıyı konulan bir grup evlatlık çocuğu incelemiş, biyolojik akrabalarında intihar ve bazı duygudurum bozukluklarında artış saplanırken, evlatlık olarak verildikleri akrabalar arasında anlamlı bu artışı gözlemleyememişlerdir.

Major duygudurum bozukluğu olan anne ve babaların çocuklarında yapılan yüksek risk çalışmalarında, bu kişilerin çocukluklarında psikiyatrik bozukluk ve sosyal problemler tutarlı bir şekilde yüksek bulunmuştur. Spesifik tanılar için kontrol çalışmalarında, çocuklar arasında sosyal fonksiyonların kötüleşmesinin yanı sıra okul problemleri, madde kötüye kullanımı, anksiyete bozukluğu, dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu, iletişim sorunları, major depresyon prevalansında artış saptanmıştır. Bu yüksek risk altında olmayanlara göre depresyonun çok daha erken yaşta ortaya çıktığı bildirilmiştir (riskli grup ortalama yaş 12-13, riskin az olduğu grup 16-17 yaş).

ANKSİYETE BOZUKLUKLARI

Panik Bozukluk

Panik bozukluk ve fobiyi içeren major anksiyete bozuklukları en az bir şüpheli lokusu paylaşırlar. Panik bozukluğu olan kişiler, kolesistekonin, laktat ve inhale karbondioksit içeren çeşitli maddelerin anksiyojenik etkilerine daha duyarlıdırlar (Caldirola 1997). Sensitif karbondioksitin çalışıldığı ailelerde, sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında panik bozukluğu  olan hastaların birinci derece akrabalarında da anksiyete işlevlerinin arttığı görülmüş  ve ayrım analizinde; karbondioksit sensisitvitesinin geçişinde tek bir major lokusun bulunduğu ileri sürülmektedir.

OKB

OKB, intrusif, duygudan yoksun düşünceler, dürtüler (obsesyon) ve tekrarlı davranışlar (kompulsiyon) ile karakterize şiddetli bir psikiyatrik hastalıktır. Amerika’da yaklaşık 5 milyon kişinin bu hastalıktan etkilendiği tahmin edilmektedir. OKB’de şüpheli çevresel faktörler ve güçlü genetik kanıtlar, ikiz çalışmalarından elde edilmiştir (Bunlar ayrım analizi ve ailesel genetik çalışmalardır). Erken başlangıçlı OKB hariç, OKB’nin aile çalışmalarındaki sonuçları genellikle tutarsızdır. OKB’de, erken başlangıçlı afektif hastalıklarda olduğu gibi yüksek ailesel geçiş görülmektedir.

Gilles de la Tourette sendromunun ek tanılarının önemli bir kısmı OKB ile birlikte görülür ve ailesel çalışmalar, bu iki hastalığın aynı genetik diatezi paylaştığını göstermektedir.

Diğer Anksiyete Bozuklukları (Yaygın Anksiyete,BZK, Fobi,PTSB)

Noyes ve arkadaşları (1987) yaygın anksiyete bozukluğundaki artışın spesifik olduğunu ve panik bozukluğu olan hastaların akrabaları arasında pek görülmediğini belirtmiştir. Sosyal fobi için yapılan 2 çalışmada, kontrol grubundaki %5 ile kıyaslandığında %16’lık bir oranla bu hastalığı taşıyanların akrabalarında 3 kat bir artış bulunmuştur. Sosyal fobinin alt kümeleri incelendiğinde ise genel sosyal fobide  (ve çekingen kişilik bozukluğu) 10 katı bir artış görülmesine karşın genel olmayan sosyal fobide böyle bir oran, kontrol grubunun akrabaları, alt kümedeki sosyal fobisi olan hastaların 1. derece akrabalarıyla kıyaslandığında da gözlenmemiştir

Uyuşturucu Bağımlılığı

Birçok araştırmanın da gösterdiği gibi alkolizm son derece ailevi bir olgu olup birinci derece akrabalarda risk 7 kattır. Bu çalışma diğer madde bağımlılıklarıyla da genişletildiğinde, birinci derece yakınları için risk 8 katına çıkmaktadır. Alkolizm Genetiği Ortak  Çalışmasındaki probandların kardeşleri konusundaki araştırmada buna benzer sonuçlar elde edilmiştir.

Birçok evlat edinme çalışması, çevresel faktörlerin yanı sıra genetik faktörlerin de alkolizm etyolojisinde rol oynadığını göstermiştir. Goodwin (1979) hem alkolik kişilerin evlat verilmiş kızları hem de kontrol grubundaki evlatlıklar arasındaki alkolizm oranlarını yüksek bulmuştur. Büyük bir İsveç örneklemesinden gelen veriler de erkeklerde ve kadınlarda alkol bağımlılığı için genetik faktörlerin, bazı çevresel faktörler ve evlat edinen babanın düşük iş durumu kadar önemli olduğunu göstermiştir

İntihar ve Dürtüsel Davranışlar

Birçok aile araştırması, intihar ve intihar teşebbüslerini ailevi kümelenmesini bulmuştur. Bu tür kümelenmeler ya toplumdaki bireyleri ya arkadaşlarını ya da intihara eğilimi olmayan kontrol deneklerini kullanan çalışmalarda gözlenmiştir. Her ne kadar kurbanların ailelerinde gerçekleşen psikiyatrik komorbitenin kontrolü zor olsa da Brent ve ark. (1966) toplumdaki kişilerden alınan  deneklerin akrabalarıyla kıyaslandığında intihar probandların akrabalarında tamamlanan intihar intihar girişiminin 4 kat yüksek olduğunu bulmuştur. Kontrol  deneklerinin akrabalarıyla kıyaslandığında intihar probandlarının akrabalarının riskinin yüksek olması, bir eksen bozukluğunun öngördüğü riskin bile ötesinde, intihara kalkışan kişilerin akrabalarında da görülmüştür.

iletişim        +90 (212) 571 57 97 +90 (535) 713 02 77