Bağışıklık sistemi, vücuda yayılmış olan dokular ve dolaşan hücrelerden oluşur. Dokular, merkezi lenfoid dokular (kemik iliği, timüs) ve çevresel lenfoid dokular (lenf düğümleri, dalak mukozası, ilişkili lenfoid doku) olarak sınıflanmış özgün yapılara organize olmuşlardır. Sindirim sistemi, pulmoner bölge ve deri gibi dış patojenlere açık olan bölgeler bağırsaklardaki Peyer plakları gibi özgünleşmiş dokular içerir.
Bütün bağışıklık hücreleri kemik iliğindeki hematopoetik kök hücrelerinden köken alırlar. Sitokin ve hormonlar gibi sinyal gönderen moleküllerin etkisi altında bu hücreler myeloid ya da lenfoid farklılaşma yollarıyla gelişirler.
Myeloid hücre dizisi monositleri ve nötrofil, bazofil, eozinofil gibi granulositleri içerir. Monosit ve bazofiller farklılaşmaya sırasıyla makrofaj ve mast hücreleri olarak devam ederler ve vücut genelinde dokularda yerlerini alırlar. Lenfoid hücre dizisi B hücreleri, T hücreleri ve doğal öldürücü (natural killer, NK) hücreleri kapsar.
Kemik iliğinde üretildikten sonra, B lenfositi olacak hücreler kemik iliğinde olgunlaşırken, T lenfositleri olgunlaşacakları timüse giderler. Bu nedenden dolayı kemik iliği ve timüs birincil bağışıklık dokuları olarak adlandırılırlar. Çok sayıda antijen için rastgele tanıma bölgeleri içeren bağışıklık hücrelerinin sürekli üretilmelerinden dolayı, her iki lenfosit tip için de olgunlaşma işleminin önemli bir bölümü kendi antijenleriyle etkileşime girebilecek hücrelerin elenmesidir. Bu gerekli ve karışık adım birincil bağışıklık dokularında gerçekleşir. Olgunlaşmadan sonra hücreler, dolaşıma katılarak, dolaşımdaki patojenlerle etkileşime girecekleri ikincil bağışıklık dokularında (dalak ve lenf düğümleri gibi) yerlerini alırlar.
Kök hücre dizilerinin myeloid ya da lenfoid bağışıklık hücrelerine dönüşümü ve bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde sitokin adı verilen bağışıklık sinyal faktörleri dahil birçok aracı rol alır. Sitokinler, aktive olmuş lenfositler, mikroglia, endotel hücreleri adipositler gibi hücre tarafından oluşturulurlar.
Bağışıklık ve Hastalık
Bağışıklık işlev bozukluğu hastalıkları bu sistemin ne kadar ince ayarlanmış olduğunu ve sağlığın korunmasında bağışıklık sisteminin ne kadar gerekli olduğunu göstermektedir. Bağışıklık sistemi hastalıkları; bağışıklık yetmezliği, alerjik hastalıklar ve otoimmuün bozukluklar olarak alt sınıflara ayrılabilirler. Bağışıklık eksikliği hastalıklarında, vücut patojen ya da habis tümörleri tanımada ya da onlarla savaşmada yetersizdir. Hem B hem de T hücre işlevlerinin ciddi bozuk olduğu ağır kombine immün yetmezliği bu duruma bir örnektir. Genelde konjenital olan, hem humoral hem de hücre aracılı bağışıklığı etkileyen bu bozukluk, vücudun kaynağı ne olursa olsun enfeksiyonla savaşmasını önlemektedir. Etkilenen kişiler tedavisiz kaldıklarında bakteriyel, viral ya da fungal ilgili ( ya da hepsini bileşimi) enfeksiyonlara hızla yenik düşerler. Diğer bağışıklık yetmezlikleri daha özgündürler. Örneğin; nötropeniye neden olan bazı kemoterapi rejimleri hastaları bakteri enfeksiyonlarına yatkın hale getirmektedirler. HıV enfeksiyonu nedeniyle AİDS, bağışıklık sisteminin bir parçasındaki yetmezliğin yaygın patolojilere sebep olabileceğini göstermektedir. Virüs, T-yardımcı lenfosit düzeyindeki CD4+ proteinine bağlanarak hücreye girer ve birçok yolla hücrenin işlevine müdahale eder. T-yardımcı lenfositlerinin bağışıklıktaki rolleri çok önemlidir ve fonksiyon kaybına uğramaları etkilenen kişide bağışıklık ile ilgili birçok bozukluk için zemin hazırlar. Hastalar, Kriptokok, mikobakteri türleri ve Toksoplazma gibi fırsatçı enfeksiyonlara karşı duyarlıdırlar. Sitomegalovirüs veya herpes virüsleriyle reaktivasyon ya da ciddi enfeksiyonlar oluşabilir. HIV enfeksiyonlu hastalar ayrıca Kaposi sarkomu ve santral sinir sistemi lenfomaları gibi kanserler için risk altındadırlar. HIV/AİDS sendromu, tek bir bağışıklık hücre tipinin fonksiyon bozukluğunun bir takım bağışıklık süreçlerine yansıdığını göstermektedir.
Bağışıklık bozuklukları ayrıca yüksek ölçüde bağışıklık kaynaklı durumları da içermektedir. Bu hastalıklar iki tiptir; bağışıklık sisteminin patojen olmayan çevresel antijenlere aşırı tepki gösterdiği alerjik hastalıklar ve sistemin kendi antijenlerine göstermesinin engellenemediği otoimmün hastalıklar. Bu süreçlerin, vücut enerji kaynaklarının tüketimi, öz dokuların hasarı ve bağışıklık sisteminin dış kaynaklı patojenlere yeterli yanıt vermesinin engellenmesi gibi birçok patolojik sonuçları olmaktadır.
Bütün alerjik hastalıklarda ana patoloji mast hücre degranülasyonudur. Mast hücreler özellikle deri, respiratuar mukoza ve gastrointestinal sistemde bol miktarda bulunur. Alerjik reaksiyonların patofizyolojisi immünoglobulin E’ye bağlanan antijenlere cevap olarak mast hücre aktivasyonunu ve aşırı aktif T-yardımcı 2(Th2) hücre yanıtını içerir. Mast hücrelerden salınan histamin, kapiller geçirgenliğin artmasına ve düz kas kasılmasına neden olur. Antijenle karşılaşmada oluşabilecek en ciddi alerji şekli, bronkospazm ve hipotansif tepkinin görüldüğü anafilaktik reaksiyondur.
Otoimmün hastalıklar, sistem kendi antijenlerini yabancı olarak tanımladığında oluşur ve bir seri bağışıklık olayı öz dokunun zarar görmesi ile sonuçlanır. Bu çok faktörlü hastalıklar kişisel genetik yatkınlık, antijene maruziyet ve hormonal örüntüler gibi birçok faktörün birleşmesinden kaynaklanır. Bu durumlarda, kişinin kendi antijenlerine çok sıkı bağlandıkları için elenmiş olmaları gereken lenfositler olgunluğa erişirler. Viral enfeksiyonlar ya da diğer uyaranlar öz hücrelerde yüzey değişikliklerine neden olabilirler, bu da bağışıklık hücrelerinin bu hücreleri yabancı olarak tanımlanmalarına ve saldırmalarına neden olur. Bu mekanizmalarla doğrudan doku hasarı oluşabilir. Dolaşımdaki antijen-antikor komlekslerinin renal doku ve mikro dolaşımda depolanması ve bu dokulara zarar vermelerinin söz konusu olduğu sistemik lupus erimatozusta (SLE) olduğu gibi ikincil etkilerde görülebilir. Bağışıklık yetmezliği ve otoimmün bozukluklara verilen bu örnekler, bağışıklık düzenlenmesi bozulduğunda oluşabilecek hastalıkların çeşitliliği ve şiddetini yansıtmaktadır.
Stres, Depresyon ve Bağışıklık: Hastalık Üzerine Etkileri
Kanser
Kanser gelişiminde depresyonun etkisi ile ilgili veriler karışıktır (Raison ve Miller 2003). McGee ve arkadaşları tarafından yürütülen prospektif çalışmaları içeren bir meta analizde (1994), depresyonu olan kanser riski için, küçük ama istatiksel olarak anlamlı artış bulunmuştur. Wulsin ve arkadaşlarının yürüttüğü mortalite ve depresyon üzerine olan 50’den fazla çalışmayı içeren daha eski bir derlemede (1999), yazarlar, depresyonun özellikle erkeklerde kardiyovasküler hastalık nedenli ölüm riskini arttırdığı ama kanser nedenli ölüm riski üzerine etkisinin olmadığı sonucuna varmışlardır. Her iki çalışmada da olası aracı değişkenleri kontrol eden yüksek nitelikli çalışma bulunmaması eleştirilmiştir. Depresyondaki sigara içicilerinde artmış kanser riski (Linkins ve Comstock 1990), depresyondaki erkeklerde artmış akciğer kanseri riski (Knekt ve ark.1996) ve yüksek umutsuzluk seviyelerine sahip erkeklerde artmış kanser riski (Everson ve ark. 1996) bulan dikkate değer çalışmalar mevcuttur. Veriler birlikte de alındığında, depresyonun tek başına kişileri daha yüksek risk altında bırakmadığı ama özellikle sigara içiciliği gibi risk faktörlerinin varlığında kanser riskini artırabileceği öne sürülebilir.
Stres veya depresyonun kanser gelişimindeki etkisi nispeten düşük olsa da, veriler, kanser tanısı koyulduktan sonra psikolojik faktörlerin daha fazla etki sahibi olabileceği görüşünü destekler yöndedir. Artmakta olan veriler kanseri de içeren bağışıklık ile ilişkili hastalıklara yatkınlığın genetik faktörler ile ilgili olduğu yönündedir. Bu nedenle eğer stres, depresyon ve diğer psikolojik faktörler bozulmuş bağışıklık bağışıklık fonksiyonu ile ilişkili ise, bu faktörlerin etkisi en fazla bağışıklık ile ilişkili bozukluğu ve bağışıklık fonksiyon bozukluğuna genetik yatkınlığı olan hastalarda görülebilir.
Ramirez ve arkadaşları (1989), şiddetli yaşam olayları ve zorluklarının meme kanseri nüksünde artmış risk ile ilişkili olduklarını bildirmişlerdir. Ek olarak, kanser hastalarında depresyon nispeten yaygındır (Evans ve ark.1986) ve akciğer kanseri olan hastalardaki depresif belirtiler, azalmış hayatta kalma ile ilişkilendirilmiştir. Erken evre meme kanseri lan kadınlarda umutsuzluğun azalmış hayatta kalım ile ilişkili olduğu bulunmuştur (Watson ve ark.1999,2005).
Stres ve psikiyatrik belirtilerin kanser hastalarında daha kötü yanıta eğilim yaratabilmeleri nedeniyle, klinisyenler bu faktörleri hedef alan psikolojik müdahalelerin hastalık sonuçlarını değiştirip değiştiremeyeceğini merak etmişlerdir. Bu görüşleri test etmek için Spiegel ve arkadaşları (1989) ve Fawzy ve arkadaşları (1993), kontrollü koşullarda kanser hastalarını grup psikoterapisi ile tedavi etmişler ve standart tedavi olan gruba göre müdahale edilen grubun yanıtlarının düzeldiğini bulmuşlardır. Bu sonuçlar, metastik meme kanseri hastalarında uzamış hayatta kalım ve malign melanom hastalarında hastalık tekrarını içermektedir. Yapılan çalışmalar içinde bu sonuçları tekrarlayamayanlar bulunmaktadır. Metastik meme kanseri hastalarında kognitif davranışçı terapi kullanan iki çalışma müdahale edilen grupta düzelmiş hayatta kalım bulamamıştır (Cunningham ve ark. 1998, Edelman ve ark. 1999).
HIV Enfeksiyonu
Bazı araştırmacılar depresyon belirtileri ve HIV hastalık ilerleyişi arasında, ölüm olasılığını arttırmayan ilişki bulmuşlardır (Burack ve ark.1993, Lyketsos ve ark.1993, Page-Schafer ve ark. 1996), bazıları da hem hastalık ilerleyişi hem de ölüm oranında artış bildirmişlerdir (Mayne ve ark.1996). Diğer çalışmalar ise depresyon ve hastalık ilerleyişini ilişkilendirememişlerdir (Lyketos ve ark.1996, Perry ve ark.1992, Rabkin ve ark.). Zorilla ve arkadaşları (1996), depresif belirtiler ve HIV belirtileri arasında ilişki bildirmişler ama lenfosit alt birimleri ile bağlantı kuramamışlardır. Daha yakın zamanlı çalışmalarda, stres ve depresif belirtiler, özellikle birlikte bulunduklarında, HIV sahibi erkek ve kadınlarda sitotoksik (CD8+) Tlenfosit alt birimleri ve NK hücrelerinde azalma ile ilişkilendirilmiştir (Cruesse ve ark.2003, Evans ve arl.2002). HIV virüsü ile enfekte olmuş erkeklerde yapılan 7,5 yıllık ileriye dönük bir çalışmada; stresin, sosyal desteğin, baş etme stilinin ve depresyonun hastalık ilerleyişini etkileyebileceği yönünde veri toplanmıştır (Lesermanve ark.1999,2000). İlginç olarak, kişisel bir değişken olarak umutsuzluğun en azından CD4 sayı ölçümleriyle hastalık ilerleyişini etkilediği gösterilmiştir.
Otoimmün Hastalıklar
Multipl Skleroz
Bazı çalışmalar diğerleri negatif sonuç verirken, stresörler ve multipl skleroz (MS) başlangıcı ya da süreci arasında ilişki bulunduğunu bildirmişlerdir. Grant ve arkadaşları tarafından yürütülen iyi tasarlanmış bir çalışmada (1989), MS hastalarının MS başlangıcından önceki bir yıllık süreçte ve hastalık kötüleşmesinden bir kaç ay önceki dönemde daha fazla yaşamsal zorlanma bildirdikleri bulunmuştur. Mohr ve meslektaşları (2000), stres, çatışma, psikolojik sıkıntı ile magnetik rezonans görüntülemede yeni MS lezyonlarının görülmesi arasındaki ilişkiyi araştırmak için yürüttükleri iki yıllık ileriye dönük araştırmalarının sonuçlarını açıkladılar. Çatışma ve yaşam rutininde bozulmanın (psikolojik sıkıntının değil), 4-8 hafta sonra çekilen magnetik rezonans görüntülemede tespit edilen yeni lezyonlar ile ilişkili olduğunu; ancak çatışma, yaşam rutininde bozulma ve psikolojik sıkıntının belirtilerde klinik kötüleşme ile ilişkili olmadıklarını bulmuşlardır. İlginç bir ileriye dönük çalışma, İran Körfez Savaşı sırasında füze saldırısı tehdidi ile karşılaşmış 32 MS hastasını değerlendirmiştir (Nisipeanu ve Korczyn 1993). Araştırmacılar, hastalarda bu oldukça yüksek stres döneminde nüks sayısında azalma olduğunu bildirmişlerdir. Bu nedenle, çok yüksek stres seviyeleri, hastalık aktivitesini önleyen kortizol seviyelerinde belirgin artış ile ilişkili olabilir.
MS hastalarının glukokortikoid direnci (deksametazon/kortikotropin-salgılatıcı hormon dinamik testi ile tespit edilen) gönderdiğini bulan Then Bergh ve arkadaşları (1999) tarafından, MS hastalarında hipotalamus-pituiter-adrenal ekseninin rolü olduğu öne sürülmüştür.
Sistemik Lupus Eritematozus
Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) kadınlarda erkeklerin 10 katı fazla görüldüğü için, başlangıcında ve süresince hormonal mekanizmaların kritik rol oynadığı düşünülmektedir. Hamilelik sırasında alevlenme ve menapoz sonrası yatışma nedeniyle östrojenin proinflamatuvar etkisi hastalık sürecini etkiliyor görünmektedir. Hamileliğe eşlik eden T-yardımcı 1 (Th1)’den Th2 aktivesine kayma SLE’de şiddetlenmeye neden oluyor gibi görünmektedir.
Östrojen yerine koyma tedavisi de SLE gelişimi riskini arttırmaktadır. DaCosta ve arkadaşları (1999), değerlendirmeden 6 ay önce stres dolu yaşam olayı öyküsünün, değerlendirmeden 8 ay sonra azalmış işlevsellik ile bağdaştığını bulmuşlardır. Depresyon puanlarının artması da değerlendirmeden 8 ay sonra işlevsellikte değişme ile ilişkilendirilmiştir. SLE hastalarından oluşan büyük bir kohort ile yürütülen bir araştırmada, daha fazla hastalık aktivesinin daha az sosyal destek ile ilişkili olduğu ve bu hastalarda fiziksel yetersizlikteki artışın depresyon ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (Ward ve ark. 1999).
Graves Hastalığı
Graves hastalığı tirotropin reseptör antikorunun tiroid bezini tiroid hormon üretmesi için uyardığı, antikor aracılı bir otoimmün bozukluktur. Dolaşımdaki oldukça yüksek tiroid seviyelerine ve eşlik eden azalmış tirotropin salgılatıcı hormona ve tirtropine rağmen tiroid bezi hormon salgılamaya devam eder. Hastalık insan lökosit antijeni tip DR3’ün artmış bulunması ile birliktelik gösteriyor görünmektedir. Bazı çalışmalar, stres içeren yaşam olaylarında artışın hastalık başlangıcıyla ilişkili olduğunu bulmuşlar. Sonino ve arkadaşları (1993), çeşitli tip yaşam olaylarında -pozitif ve negatif, kontrollü ve kontrolsüz- artışın hastalık başlangıcıyla ilişkili olduğunu bildirmişlerdir. Başka bir grup, stres içeren yaşam olayları ve sigara içiciliğinin erkeklerde değil ama kadınlarda Graves hastalığı gelişimi ile ilişkili olduğunu bulmuştur (Yoshiuchi ve ark. 1998).