Bugün gelinen noktada, şizofreniye özgü tek bir laboratuvar bulgusu olmadığı düşüncesi ağırlık kazanmıştır. Olasılıkla, farklı bulguların eşlik ettiği birden fazla şizofreni alt tipi söz konusudur. Bu nedenle, yapılan çalışmalar şizofreniyi değişik açılardan inceleyerek, daha geniş ve çok boyutlu bir model içinde açıklamayı hedeflemektedir. Üzerinde en çok durulan araştırma alanları beynin görüntülenebilen yapısal ve işlevsel özellikleri, psikofizyolojik değişiklikler, beyin biyokimyası, bağişıklık sistemi ve endokrin sistemdir.
Beyin Görüntüleme Çalışmaları,
Şizofrenide beyin görüntüleme çalışmaları iki başlık altında toplanabilir. Bu çalışmaların bir bölümünde beynin yapısal özellikleri, diğer bölümünde ise bölgesel beyin kan akımı ve glukoz kullanımı gibi işlevsel değişiklikler araştırılmaktadır.
Beynin Yapısal Özellikleri,
Pnömoensefalografi ile başlayan bu araştırmalar, daha sonra iki yeni teknolojik olanağı, bilgisayarlı beyin tomografisi ve manyetik rezonans görüntülemesini kullanarak sürdürülmüştür. Elde edilen sonuçlar arasında en ısrarlı bulgu, yan ventriküllerin, kontrol grubuna göre genişlemiş olmasıdır. Şizofreni tanılı kişilerle bu kişilerin tek yumurta ikizlerini karşılaştıran bir çalışmada, on beş çiftin on dördünde sol ve on üçünde sağ ventrikülün, şizfreni tanılı ikizde daha geniş olduğu gösterilmiştir.
Yan ventriküllerdeki genişleme ile defisit ya da negatif belirtilerin sıklığı, bilişsel bozulma, hastalık öncesi kötü uyum düzeyi, kötü prognoz, antipsikotiklere yetersiz yanıt ve yüksek ekstrapiramidal yan etki arasında pozitif korelasyon olduğu saptanmıştır. Öte yandan, pozitif belirtilerin sıklığı, beyin omirilik sıvısında homovanilik asit (HVA) ve dopamin beta hidroksilaz düzeyleri ile ventrikül genişliği arasında negatif bir korelasyon vardır.
Birçok çalışmada, şizofrenide, üçüncü ventrikülün de yan ventriküllerle genişlemiş olduğu görülmektedir. Bu bulgular, ventriküllerde genişlemeye yol açan yapısal değişikliklerin birçok beyin bölgesini aynı anda etkilediğini düşündürmektedir.

Beynin İşlevsel Özellikleri,

Şizofreniye Etki Eden BulgularBu çalışmalar bölgesel beyin kan akımının ve beyin glukoz kullanımının pozitron tomografisi ve tek foton emisyon tomografisi kullanılarak ölçülmesine dayanır. Çalışmaların bir bölümü dinlenme anında, bir bölümüyse belirli işlemlerin yapılması sırasında gerçekleştirilen ölçümlere dayanmaktadır.

Dinlenme anında yapılan ölçümlerde elde edilen en ısrarlı bulgu, şizofrenide frontal bölge kan akımında ve glukoz metabolizmasındaki azalmadır. Bu azalma, özellikle negatif belirtilerin ön planda olduğu hastalarda belirgindir.

İşlem anında yapılan ölçümler için deneklere, Wisconsin Kart Sınıflama Testi gibi üst düzey bilişsel işlevlerin kullanımını gerektiren bir test verilmektedir. Yapılan çalışmalar, kontrol grubunda test işlemi sırasında frontal bölge kan akımında belirgin bir artış olurken, aynı artışın şizofreni tanılı deneklerde ortaya çıkmadığını göstermektedir. İşlem anında yapılan ölçümlerde, dinlenme anındaki ölçümlerde olduğu gibi, negatif belirtilerin ön planda olduğu hastalarda frontal bölge kan akımı ve glukoz metabolizması daha düşük bulunmaktadır.

Psikofizyoloji Çalışmaları,
Psikofizyolojik araştırmalar göz hareketlerindeki işlev bozukluğu ve EEG bulguları üzerinde odaklanmaktadır.
Göz Hareketlerindeki İşlev Bozukluğu,
Şizofren tanılı hastalarda göz hareketlerindeki işlev bozukluğu dikkati çekmektedir. Gözle takip ya da sabit bir noktaya bakma sırasında, sarkaçvari salınmalar normal kişilerin % 8’inde ortaya çıkarken, bu oran şizofreni tanılı kişilerde % 50-80 oranında görülmektedir. Söz konusu olgunun, hastaların birinci dereceden akrabalarında görülme oranının % 45 dolayında bulunması, bu bozukluğun şizofreniye duyarlılıkla ilişkili olabileceğini akla getirmektedir. Ancak, aynı olgunun, duygulanım bozukluğu olan hastalarda da % 30-50 oranında görülüyor olması, bunun şizofreniye özgü bir durum olmadığını düşündürmektedir.

EEG Bulguları,
Bugüne kadar, şizofreniye özgü bir EEG bulgusu saptanmamıştır. Sık elde edilen bir bulgu, hızlı alfa bandında azalma ve hızlı beta, teta ve delta bantlarında artmadır. Benzeri sonuçlar, kronik alkolizm ve demansta da görülmektedir.
Uyarılmış potansiyellerle yapılan çalışmalaraysa P300 ve P50 dalgası ileilgili bulgular dikkat çekmektedir. P300 herhangi bir uyarıya karşı oluşan ve uyarıdan 250-450 ms sonra ortaya çıkan pozitif bir dalgadır. Şizofrenide, bu dalganın amplitüdünde bir küçülme ve ortaya çıkış süresinde bir uzama görülmektedir. Söz konusu bulgular tedavi ve klinik belirtilerin şiddetinden etkilenmemektedir.
P50 dalgası şizofrenideki duygusal filtre bozukluğunu sınamak amacıyla kullanılmaktadır. Şizofrenide, uyaranların filtre etme yetisinde bir yetersizlik olduğu ve bu nedenle kişinin bir uyaran bombardımanı altında kaldığı varsayımı Broadbend’den bu yana yaygın kabul görmektedir. Yapılan deneylerde, sağlıklı kişilerde, test uyaranından önce bir ön uyaran verildiğinde ortaya çıkan P50 dalgasının amplitüdünün belirgin biçimde küçüldüğü görülmekte ve bu durumun  algı filtresinin uyarılmasından kaynaklandığı düşünülmektedir. Şizofrenilerde, P50 dalgasının amplitüdünde  aynı düzeyde bir küçülme olmamaktadır.

Biyokimya Araştırmaları
Şizofrenide beyin biyokimyasının inceleyen çalışmalar nörotransmitterler üzerinde odaklanmaktadır. Araştırılan nörotransmitter sistemleri dopamin , norepinefrin, serotonin , glutamat ve gama amino buturik asit (GABA)’tir.

Dopamin
Dopamin varsayımı şizofrenide dopamin yolaklarının etkinliğinde bir artış olduğu ileri sürer. Amfetamin ve kokain gibi dopamin etkinliğini artıran maddelerin normal kişilerde psikoz benzeri bir tabloya yol açması ve postsinaptik dopamin reseptörlerini bloke eden nöroleptiklerin şizofreni belirtilerini yatıştırması, dopamin varsayımını desteklemektedir.
Dopaminerjik nöroanotımi üç nöronal sistemden oluşmaktadır. Ventraol tegmentumdan limbik sisteme ve korteks ile septohipokampal alana uzanan mezolimbik – mezokortikal sistem, susbstantia nigradan striatuma uzanan nigrostriatal sistem ve hipotalamustan hipofize uzanan tuberoinfundibuler sistem. Nöroleptikler antipsikotik etkilerini mezolimbik – mezokortikal sistemdeki dopamin reseptörleri üzerinden göstermektedir. Nigrostriatal sistemdeki dopamin reseptör blokajı ekstrapiramidal yan etkilerden ve tuberoinfundibuler sistemdeki dopamin reseptör blokajı prolktin salınımındaki artıştan kaynaklanan hormonal yan etkilerden sorumlu tutulmaktadır.

Görüldüğü gibi, şizofrenideki psikotik belirtilerin ve nöroleptik kullanımı ile oluşan etki ve yan etkilerin dopamin varsayımı ile açıklanması olanaklıdır. Ancak, söz konusu varsayımın açıklamakta yetersiz kaldığı durumlar vardır. Dopamin reseptör blokajının saatler içinde oluştuğu bilinmektedir. Buna karşın, antipsikotik etkinin ortaya çıkması günler ya da haftalar almaktadır. Bu gecikme ‘depolarizasyon inaktivasyonu ‘ kavramıyla açıklamaya çalışılmıştır. Buna göre, dopamin reseptörleri bloke olduğunda, dopamin nöronlarının ateşleme hızında ve sinaptik aralığa dopamin salınımında kompensatuar bir artış meydana gelmekte ve antidopaminerjik etkinin oluşmasını engellemektedir. Daha sonra, sinapsta bazı dinamik değişiklikler ortaya çıkmakta, dopamin nöronları depolarizasyon bloğuna girmekte ve dopamin salınımındaki artış yetersiz kalmaktadır.

Nöroleptiklerin, sanrı, varsanı ve pozitif yapısal düşünce bozukluğu gibi pozitif belirtileri yatıştırırken, ilgi ve istek azalması, duygulanımda küntleşme ve toplumsal çekilme gibi negatif belirtileri yatıştırırken, ilgi ve istek azalması , duygulanımda küntleşme ve toplumsal çekilme gibi negatif belirtleri aynı düzeyde etkilememesi , hatta kimi zaman negatif belirtilerin şiddetlenmesine yol açması dopamin varsayımının söz konusu çelişkiyi de açıklayacak şekilde yeniden kurgulanmasını zorunlu kılmaktadır. Bazı araştırmacılar, şizofrenide prefrontal ve diğer kortikal alanlarda dopamin etkindliğinin azaldığını ve bu durumun negatif belirtilerden sorumlu olduğunu, buna karşın, subkortikal ve limbik bölgelerdeki etkinlik artışının pozitif belirtilere yol açtığını ileri sürmektedir. Prefrontal korteksin subkortikal ve limbik bölgelerdeki dopamin iletimini baskıladığını ve prefrontal dopamin etkinliğindeki bir azalmanın bu bölgelerde bir etkinlik artışına yol açtığını kabul eden yaklaşım söz konusu çelişkiyi aşmak üzere ileri sürülmüştür. Böylece, pozitif ve negatif belirtiler aynı model içinde açıklanabilmektedir.
Klasik antipsikotiklerle sağaltımın bazı hastalarda etkili olmaması, dopamin varsayımının tek başına açıklayamadığı diğer bir durumdur. Klozapin gibi belirgin serotonin blokajı yapan bir atipik antipsikotiğin, klasik antipsikotiklere yanıt vermeyen hastaların önemli bir bölümünde etkili bulunması, şizofrenideki biyokimyasal süreçlerin tek bir nörotransmitter sistemindeki işlev bozukluğuyla kavramlaştınlamayacağını göstermektedir.
Norepinefrin
Norepinefrin sisteminin, tek başına değilse de, diğer nörotransmitter sistemleriyle birlikte şizofrenide rol oynadığı düşünülmektedir. Şizofreni tamlı ilaçsız hastalarla yapılan çalışmalarda BOS norepinefrin düzeyinin sağlıklı kişilerdekine göre daha yüksek bulunması ve psikotik belirtilerin alevlenmesinden önce yükselmeye başlaması bu düşünceyi desteklemektedir. BOS norepinefrin düzeyi özellikle paranoid belirtilerin baskın olduğu hastalarda yüksektir. Ancak, norepinefrin düzeyindeki anormallik şizofreniye özgü olmayıp, duygudurum bozukluklannda da görülmektedir.
Serotonin
Son yıllarda klozapin ile sağlanan başarı, serotoninin şizofrenideki rolüne dikkat çekmektedir. Yapılan çalışmalar, klozapinin serotoninerjik etkinliği baskıladığını ve 5-HT2 reseptörlerini bloke ettiğini göstermektedir. Klozapinin, klasik antipsikotiklere göre, D2 reseptörlerine bağlanma oranı daha düşük, serotonin reseptörlerine bağlanma oranı ise daha yüksektir. Bu durum, şizofrenide, serotonin ve dopamin sistemleri arasındaki etkileşimde bir bozukluk olduğu düşüncesine yol açmaktadır. BOS HVA/5HIAA (5-hidroksi indol asetik asit) oranı düşük bulunan hastalann klozapine daha iyi yanıt vermeleri söz konusu düşünceyi desteklemektedir.
Şizofrenide BOS 5-HIAA düzeylerini inceleyen çalışmalarda elde edilen bir başka sonuç, 5-HIAA düzeylerindeki düşme ile özkıyım davranışı arasındaki ilişkidir. Ancak, söz konusu ilişkinin şizofreniden çok özkıyım eğilimiyle bağlantılı olduğu düşünülmektedir.
Glutamat
Bir glutamat reseptörü olan N-metil-D-aspartatı (NMDA) bloke ederek etki gösteren fensiklidinin, şizofreninin pozitif ve negatif belirtilerini bir arada içeren bir klinik tabloya yol açması, glutamat sisteminin şizofrenideki rolüne dikkat çekmektedir. Ayrıca, akut fensiklidin entoksikasyonu, sağlıklı kişilerde tıpkı şizofrenidekine benzer bir hipofrontaliteye yol açmakta ve frontal kortikal metabolizmayı düşürmektedir. Bir dopamin agonisti olan amfetaminle paranoid psikoz tablosu ortaya çıkarken, fensiklidin ile böyle farklı bir klinik görünümün oluşması, dopaminden bağımsız bir şizofreni alt tipi olabileceğini düşündürmektedir. Negatif belirtiler ve bilişsel defısitlerle karakterize olan bu alt tip genellikle D2 antagonistlerine yanıt vermemektedir.
GABA
Benzodiazepinlerin antipsikotik ilaçlara eklenmesinin sağaltım etkinliğini artırdığını gösteren çalışmalar, GABA reseptörlerinin de şizofreni belirtilerinin oluşumunda rolü olduğunu düşündürmektedir. Yakın dönemde yapılan bir çalışmada, şizofreni tanılı kişilerde prefrontal ve singulat kortekste GABA-erjik nöron yitimi saptanmıştır. Bir başka çalışmadaysa, nöron yitimi saptanmamış, ancak, prefrontal bölgede, GABA sentezinden sorumlu bir enzim olan glutamik asit dekarboksilaza ait mRNA düzeyinde azalma olduğu bildirilmiştir.
Bağışıklık Sistemi
Şizofreni tanılı kişilerde, bağışıklık sistemiyle ilgili bazı değişiklikler görülmektedir Bunların başlıcaları T hücresi interlökin2 üretiminde azalma, lenfosiderin sayısında ve etkinliğinde azalma, nöronlara karşı anormal hücresel ve hümoral reaktivite ve beyin dokusuna karşı antikorların varlığıdır. Bu bulguların nörotoksik bir virüs enfeksiyonuna ya da endojen bir otoimmün hastalığa bağlı olabileceği düşünülmektedir
Endokrin Sistem
Şizofrenide endokrin sistem anormallikleri bildirilmiştir. Örneğin, şizofreni tanılı kişilere uygulanan deksametazon supresyon testinde, normallere göre daha yüksek oranda nonsupresyon ortaya a çıkmaktadır. Testin şizofreni için öngörücülüğü tartışmalıdır. Ancak, bir çalışmada ısrarlı nonsupresyonun kötü prognoz işareti olduğu gösterilmiştir.
Şizofrenide, luteinizan hormon ve follikül uyarıcı hormon düzeylerinde azalma olduğu saptanmış ve söz konusu bulguların hastalığın başlama yaşı ve hastalık süresiyle ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bir diğer bulgu, tirotropin salgılatıcı hormon ya da gonodotropin salgılatın hormon ile yapılan uyarılmaya karşı prolaktin ve büyüme hormonu yanıtlarının küntleşmiş olmasıdır. Apomorfıne büyüme hormonu 1 yanıtı da küntleşmiştir. Bu bulgular negatif belirtilerin varlığı ile ilişkili bulunmuştur.

iletişim        +90 (212) 571 57 97 +90 (535) 713 02 77